心糖风暴李虹伟心血管急重症患者的血糖管理
糖代谢紊乱是心血管疾病最重要的危险因素之一，与心血管疾病的发生和发展具有密切联系。心血管疾病患者如何进行有效的血糖管理，一直是学界不断探索、研究和争论的重要课题。将血糖控制在接近正常范围时，或许可使心血管疾病风险明显下降，对此学界进行了不懈地临床研究。心血管病急、重症患者基础疾病情况复杂和／或严重，其血糖管理策略不同于慢性疾病状态的患者，其血糖管理是临床实践中的一个棘手问题，更是临床医师面临的挑战。
一、心血管疾病患者血糖管理的探索几十年来，降糖治疗策略的探讨主要集中于强化与常规降糖治疗的比较。英国糖尿病前瞻性研究UKPDS研究是早期的权威性研究，始于年，共入选例新诊2型糖尿病患者，平均随访10年。研究结果显示，强化降糖治疗组与常规治疗组间糖化血红蛋白（HbA1c）相差0.9％；在微血管事件终点方面（如肾衰竭、进行性视网膜病变等），强化降糖组风险下降25％；在大血管事件方面（如致死或非致死性心梗、卒中），强化降糖治疗并未带来风险的显著下降。21世纪以来，ACCORD研究中，强化降糖组与常规治疗组比较：一级终点（首次发生非致死性MI／卒中，或心血管死亡）事件在两组间无显著性差异；强化降糖组全因死亡的发生风险显著升高。ADVANCE研究中，强化降糖组最终HbA1c降至6.5％，常规组降至7.3％；强化降糖在降低微血管事件方面显现出优势；大血管事件风险并未得到改善。
综合分析以上三项临床试验，可得出如下结论：基于现行的降糖治疗思路与策略，强化降糖难以有效降低糖尿病患者大血管事件危险；低血糖可能是导致ACCORD试验受试者死亡率增加的重要原因。临床研究中也看到了降糖治疗的曙光。UKPDS研究亚组分析中，二甲双胍治疗组取得了大血管获益，心肌梗死风险下降39％，全因死亡率下降36％。另外，UKPDS研究的10年后续研究结果显示，虽然两组之间血糖已无统计学差异，但是使用磺脲类胰岛素强化降糖的患者中，不仅微血管转归的改善持续存在，而且出现了新的大血管转归和全因死亡的显著改善。
二、急、重症患者血糖管理的研究急、重症患者是临床实践中的特殊群体，患者具有更危重和复杂的临床状况，且其血糖水平升高的比例也较普通患者更高。曾有研究显示，重症监护病房（ICU）的患者中，血糖在～mg/dl之间者占31.3％，血糖大于mg/dl者占42.1％以上。对此类患者进行血糖管理是临床工作中的重要课题。《新英格兰医学杂志》曾对其进行系列报道。1年VandenBergheG等的研究，通过观察例外科ICU患者使用胰岛素强化治疗使血糖水平正常化（mg/dl），研究血糖管理是否可以改善重症患者临床预后。该研究共随访12个月。结果显示，强化胰岛素治疗维持患者血糖水平在mg/dl或以下时，可减少外科ICU重症患者的死亡率和并发症发生率。该研究鼓励外科医师对重症患者进行强化降糖治疗。但此后的研究并未得到一致性的结论。6年，VandenBergheG等在《新英格兰医学杂志》上又发表了另一项研究，观察内科ICU患者使用胰岛素强化治疗是否可改善死亡率和并发症发生率。研究共入选1例患者，强化降糖的标准80～mg/dl。研究结果表明，强化胰岛素降糖治疗可显著降低内科ICU患者并发症发生率，但未降低死亡率。9年，NICE-SUGAR研究组在《新英格兰医学杂志》上发表了一项大型国际前瞻性随机对照临床研究，共入选例患者，观察90天。研究目的是探讨重症患者血糖水平的最佳目标范围。结果显示，强化降糖治疗增加ICU成年患者的死亡率；而血糖目标值在mg/dl或以下时，死亡率低于目标值81～mg/dl的患者。
现有研究中，重症患者强化降糖的疗效结果并不一致。其原因可能是入选人群、治疗方案、疗效评估等存在差异。目前，仍缺乏强有力的试验证据。但近年来的专家共识及荟萃分析结果，均不倾向于重症患者采取强化降糖治疗措施，而建议较为宽松的降糖治疗目标值。
三、急、重症患者血糖水平与预后的关系如前所述，糖代谢紊乱与心血管疾病具有密不可分的关系。同样，心血管急重症及预后与血糖水平也具有密切联系。急、重症患者血糖升高分两类：原有糖尿病患者血糖升高；无糖尿病患者在心血管疾病急性期出现的应激性高血糖。后者原因有多方面，危害也显而易见，不利于急、重症患者的预后。常见原因包括：应激激素水平增加、肾上腺素和皮质醇增加、接受糖皮质激素治疗和连续肠内营养活动程度降低等。血糖水平升高会带来诸多危害：如免疫机能下降，氧化应激、炎症因素增加，血管内皮功能不全和血液促凝状态，液体潴留等。使得心肌和脑缺血的状况潜在恶化，甚至恶化临床预后。
有研究者观察了例急性冠脉综合征（ACS）患者，结果显示，既往无糖尿病的ACS患者中，应激性血糖升高（血糖＞7mmol/L）的发生比例高达64％；同时，ACS患者发生主要心血管不良事件（MACE）的比率与应激血糖升高密切相关。曾有研究观察到，将ACS患者按照入院血糖水平分成三组（Group1：≤7mmol/L；Group2：7～15mmol/L；Group3：≥15mmol/L），观察不同组患者MACE事件的发生情况。结果显示，无论STEMI或不稳定性心绞痛患者，均出现随着血糖水平升高MACE发生率明显升高的趋势（如图1），特别是血糖≥15mmol/L的患者，MACE发生率显著升高。同样，应激血糖升高导致ACS患者30天和1年死亡率升高，预后不良（如图2）。另外，GRACE研究显示，不仅应激血糖升高增加心肌梗死（MI）患者MACE事件的风险，空腹血糖升高同样是MI患者不良事件和死亡的危险因素。GRACE研究是一项大型多中心研究，共纳入13,例ST段抬高和非ST段抬高的心肌梗死患者，评估入院即刻血糖、空腹血糖与院内和出院6个月时临床结局之间的关系。结果表明，空腹血糖升高的患者院内及出院6个月时的死亡风险明显高于空腹血糖正常的患者。
四、心血管急重症患者的血糖管理根据以往经验，针对心血管急、重症患者的血糖管理，仍然需要考虑强化降糖治疗或常规降糖治疗孰优孰劣。其血糖干预过程中更易出现低血糖反应，严重的低血糖事件甚至可能给患者带来致命影响。现分享一例住院期间出现低血糖反应的NSTEMI老年患者诊疗病例，探讨心血管疾病患者血糖管理的重要性。
患者，男性，83岁。间断胸闷25年，诊断为冠心病，行CABG术20年。本次因“NSTEMI”入院，行冠脉造影显示：LAD桥血管通畅，RCA、LCX桥血管闭塞，未干预。患者的危险因素包括高血压、糖尿病、高脂血症，控制情况良好。住院期间，突然出现轻度心悸、出汗，无明显胸闷、痛或憋气。急测血糖为3.5mmol/L，此时心电监测由窦性心律转为快速房颤，ST-T较前出现改变。进食糖果、点心后，上述症状逐渐好转。低血糖反应使患者心律转为心房颤动，且心室率增快。次日实验室检查，CK-MB和BNP再次增高，提示出现继发性心肌细胞坏死和心功能恶化。
临床研究结果证实，降糖治疗策略不同，心血管急、重症患者的预后也不尽相同，不同血糖控制强度对ACS患者死亡率产生不同的影响，而低血糖反应使心肌梗死患者死亡率增加。DIGAMI1研究中，将ACS患者分成2组，分别接受不同强度的降糖治疗。Group1：急性期胰岛素i.v.＋胰岛素后续治疗；Group2：急性期胰岛素i.v.＋标准治疗。结果显示，两组患者相比，第1组患者死亡率更高。然而，DIGAMI2研究中，两组患者死亡率无差异，且第1组与传统治疗的第3组患者相比，死亡率没有显著差异。此外，研究还发现，急性心肌梗死患者院内死亡率与平均血糖水平间呈“J”形相关（如图3），即对于心肌梗死的患者，过高的血糖水平和过低的血糖水平均导致死亡风险增加。这些研究结果为临床实践中ACS患者血糖管理策略提供了参考；对于心血管急、重症患者，血糖控制可能存在“甜点（sweetspot）”现象，即最适宜血糖水平，应在追求血糖下降和避免低血糖反应之间寻求平衡。
检索数据库查阅相关文献，发现心血管急、重症患者血糖管理的专门研究较少，管理策略多参照“重症患者”指南或共识；降糖方案参照“重症患者”方案，而无强力证据支持。目前，针对此类人群的治疗还存在诸多未明确的问题：1.尚无明确的最佳目标值；2.无确定的最佳治疗给药方式；3.尚无有效识别可能使患者获益的可靠方法。《ADA糖尿病诊治指南》建议，住院患者任何时候血糖高于mg/dl，则定义为住院高血糖；而之前未诊断为糖尿病的患者，住院后血糖升高可能是由于“应激性高血糖”，可根据既往血糖记录或测定HbA1c确定。该指南推荐，住院的重症患者应以静脉输注胰岛素的方法控制血糖，起始治疗的血糖阈值为mg/dl，血糖维持水平应为～mg/dl之间。较低的血糖目标值可能适宜部分患者，但血糖值不建议＜mg/dl。
五、小结
综上所述，心血管急、重症患者血糖水平升高的比例较高，常提示预后不良；其中应激性血糖升高是重症患者疾病严重、应激反应强的标志。目前对于心血管急、重症患者的血糖管理，尚需要更多的研究和证据，寻求科学的控制靶点和策略、有效并有利的控制方案。心血管急、重症患者血糖管理的总体趋势，更加倾向于较为宽泛的降糖目标值以及急性期的胰岛素治疗。同时，在血糖干预过程中尤其需要警惕低血糖反应所带来的不良后果。
本文内容为《门诊》杂志原创内容
出自《门诊》杂志年01月刊P
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