个体化治疗我们有具体的执行方法吗
编者按/Editorial
JournalofDiabetes7()1-2
个体化治疗：我们有具体的执行方法吗？
Individualizingtherapy:Dowehavethetoolstodoit?
JonathanE.Shaw1andZacharyT.Bloomgarden2
1BakerIDIHeartandDiabetesInstitute,Melbourne,Vic.,Australiaand2DepartmentofMedicine,MountSinaiSchoolofMedicine,NewYork,NY,USA
在本期《糖尿病杂志》中，Paul等人报告了一项令人感兴趣的有关低血糖危险因素的分析。他们对来自每周一次使用艾塞那肽与甘精胰岛素治疗的研究的试验数据进行了新颖的分析，结果显示血糖控制和体重与低血糖风险之间的治疗交互作用可能非常重要。在已发表的研究中，专门设计用来考察患者对特定药物如何应答的文章非常之少，这项分析就是其中之一。
在过去的十年中，针对2型糖尿病的治疗有两方面非常突出。第一，出现了几类新型的降糖药物，第二，已经开始强调个体化治疗。目前的挑战在于如何将两者结合起来。对于每个患者来说，如何从至少10类的药物中选出正确的药物要求医生掌握药物禁忌症，预测药物应答与副作用以及有可能出现的应答程度这些相关的知识。如何利用已经发表的文献来帮助临床医生与患者处理这些问题？答案似乎——不是非常好。假如二甲双胍是首选药物，那么目前可得到的有关如何选择二线、三线以及四线药物的信息非常有限。
对于降糖药物来说，我们想看到的理想信息是与硬性结果相关的预测应答——亦即何种药物在何种患者中可以预防微血管与大血管结果的发生。这项目标看起来非常遥远，但是了解与预测血糖应答可能是有用的第一步。目前有无数的安慰剂对照以及活性药物对照临床试验都报告了HbA1c均数下降。但它们能够对鉴别应答者表型，描述药物对HbA1c的预期作用范围，以及药物副作用提供多少有用的信息？
预测谁是最佳应答者
了解何种表型的患者是某种药物的最佳应答者，这可能是药物选择信息中最有价值的部分，有助于个体化治疗。然而，目前我们对此知之甚少并且已经发表的相关文献也很少。有许多个体研究报告，那些基线时HbA1c水平更高的患者HbA1c下降更为明显。这一点得到了两个系统性综述的支持1,2，其中一个还显示了那些基线时HbA1c更低的患者的HbA1c更有可能达到事先设定的目标水平2。然而，另外有两个特别聚焦于DPP4抑制剂的系统性综述报告了相反的结果，在这些试验中基线HbA1c水平较低的患者HbA1c下降更为明显3,4。后两个综述还报告了与非亚洲人相比亚洲人的HbA1c下降更为明显3，并且体重指数较低的患者3以及年龄较大患者的4HbA1c下降也更明显。所有的这些综述都有一个明显的局限性，亦即作者都没有获得参与者的个体数据。这些分析所使用的数据都是每个试验公开发表的信息，只是将基线时各组平均HbA1c与各组平均的HbA1c变化进行了相关性分析。也许这能够解释一些违反直觉以及自相矛盾的结果，例如HbA1c下降与基线时HbA1c较低相关。目前探索预测HbA1c下降的研究较少，Rosenstock等进行的胰岛素联合艾塞那肽治疗的研究就是其中的一项5。他们发现在艾塞那肽治疗组患者中，较长的糖尿病病程以及较低的基线BMI与更好的HbA1c下降之间具有相关性。然而，在这个试验中积极地进行胰岛素剂量滴定有可能掩盖了一些影响。
看起来通过简单的鼓励研究者报告这些数据就可以轻易解决这个问题。然而，我们首先需要对良好应答的定义达成一些共识。良好应答的标准是HbA1c巨幅下降还是达到HbA1c目标？前者有可能通过较高的基线HbA1c水平来预测，而后者可通过较低的基线HbA1c水平来预测。HbA1c从11%降至10%与从7.5%降至6.8%相比是否代表更好的应答？在这里我们没有简单的答案，需要在合并或者不合并安慰剂效应的情况下分析HbA1c降低的模式，才能对良好应答做出适当的定义。只有在更好地定义良好应答的前提下我们才有希望鉴别出应答者。
应答强度
常识告诉我们单个药物治疗通常可以降低的HbA1c稍低于1%。基于这种常识，我们可以判定一名HbA1c为8.5%的患者不可能通过单个药物治疗达到HbA1c7.0%的目标。然而，举例所用的1%降幅是一个平均值，这个数值的后面还有一系列的数值范围。这个范围有多广，以及不同类别的药物之间这个范围是否有差异目前还不清楚。目前已知1种药物可以使HbA1c平均降低0.9%，但在上述病例中，对于平均效应相同的药物来说，选择变异非常小的药物进行治疗的价值不如选择治疗效果变异范围较大的药物。大部分的试验报告都没有提供这种信息，但是基于已公布的标准误来判断，HbA1c降幅的标准差通常为1%。这反过来提示，至少有一些药物可以使相当比例的患者的HbA1c下降幅度大于2%，而同时其他患者的HbA1c没有下降或者甚至上升。在扣除安慰剂效应之前以及之后更好地描述这些变化范围，将更加有助于我们对患者应该采用何种个体化治疗方案作为恰当做出建议。
副作用
数十年以来不良事件报告已经成为临床试验的标准组成部分。监管机构所要求出具的这些报告通常可以在可公开访问的数据库中得到，并且也是许多期刊对所发表的临床试验的要求的一部分。然而，不良事件报告系统并非没有局限性。例如在临床试验中很少涉及到老年人群，然而该人群却最容易出现不良事件。在试验报告中耐受性问题往往都被缩到了最小。这难道对迅速鉴别每个患者是否有可能出现药物相关副作用，例如低血糖、体重增加、水肿、骨质疏松、胃肠道功能紊乱或者生殖泌尿道感染时没有价值吗？相对罕见或者需要几年才能发生的不良事件，例如癌症、胰腺炎与心脏病，由于发生率很低，在典型的3期临床试验环境中本来就难以被鉴别出来，然而目前的心血管疾病安全性试验要特别招募到这种并发症风险最高的患者可能很困难。临床医生需要得到能够迅速判断对于某一组患者来说使用某种特殊药物进行治疗可能并不安全或者耐受性很差的相关信息。
临床试验的设计与报告可以很好地帮助我们判定新型药物与既往已经明确疗效的药物以及安慰剂相比较其降糖疗效如何。针对个体患者的剪裁疗法常被看作是一种艺术而不是一种科学的用药方法。然而，每个医生对怎样用药才能与每个患者的病理状况相匹配的揣测并不能够代替硬性的数据。为了解决这个问题，要从已经完成的临床试验中获得针对患者个体水平的数据以提供替代信息还有很长的路要走，这可以帮助我们鉴别给予一种治疗药物后哪些患者更有可能或者更不可能出现迅速应答，以及判定哪些患者使用我们给予的治疗药物后耐受性与安全性较差。阳性结果能够被迅速地应用到临床实践中去，而阴性结果能够为进一步投资以寻找新的答案提供理由。我们呼吁监管机构与期刊带头鼓励人们实施并且报道这样的分析。为了使患者和医生所获得信息的价值能够最大化，在确定这种分析的最佳方法时要求具有批判性的思维，而不是简单地作为促进任何一种药物使用的工具。
参考文献：
1.BloomgardenZT,DodisR,ViscoliCM,HolmboeES,InzucchiSE.Lowerbaselineglycemiareducesapparentoralagentglucose-loweringefficacy:Ameta-regressionanalysis.DiabetesCare.;29:–9.
2.EspositoK,ChiodiniP,BellastellaG,MaiorinoMI,GiuglianoD.ProportionofpatientsatHbA1ctarget7%witheightclassesofantidiabeticdrugsintype2diabetes:Systematicreviewofrandomizedcontrolledtrialswithpatients.DiabetesObesMetab.;14:–33.
3.KimYG,HahnS,OhTJ,KwakSH,ParkKS,ChoYM.Differencesintheglucose-loweringefficacyofdipeptidylpeptidase-4inhibitorsbetweenAsiansandnon-Asians:Asystematicreviewandmeta-analysis.Diabetologia.;56:–.
4.MonamiM,CremascoF,LamannaC,MarchionniN,MannucciE.Predictorsofresponsetodipeptidylpeptidase-4inhibitors:Evidencefromrandomizedclinicaltrials.DiabetesMetabResRev.;27:–72.
5.RosenstockJ,ShenoudaSK,BergenstalRMetal.Baselinefactorsassociatedwithglycemiccontrolandweightlosswhenexenatidetwicedailyisaddedtooptimizedinsulinglargineinpatientswithtype2diabetes.DiabetesCare.;35:–8.
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