光学相干断层血管造影OCTA在糖尿病
引言：
糖尿病视网膜病变是导致美国失明的主要原因之一。估计有万美国人（9.4%）患有糖尿病糖尿病，其中三分之一有糖尿病视网膜病变（DR）；约4.4%的患者有视力威胁性糖尿病视网膜病变，如严重不增殖性糖尿病视网膜病变（NPDR），增殖性糖尿病视网膜病变（PDR），或黄斑囊样水肿（CME）。全国每年花费5亿美元用于糖尿病视网膜病变的治疗。
在糖尿病视网膜病变的评价和治疗中，荧光素血管造影（FA）是目前的金标准。系统注射荧光素后，用蓝光滤光片对视网膜血管成像。在FA上，糖尿病视网膜病变与中央凹无血管区（FAZ）的不规则性、毛细血管脱落、动静脉狭窄、毛细血管扩张、微动脉瘤和渗漏有关，表明血-视网膜屏障破裂；然而，FA渗漏并不总是与黄斑囊样水肿相关。
光学相干层析成像（OCT）技术为CME的评价和管理带来了革命性的变化。OCT是无创性的，能提供视网膜层和囊样间隙的高分辨率图像。OCT的使用量显著增加，从年的不足50万增加到年的近万。
OCT血管造影（OCT）是视网膜成像技术发展的下一个阶段，有助于糖尿病视网膜病变的治疗。OCTA最早出现在年代中期并在年获FDA批准。目前商用的系统包括AngioVueRTVueXRAvanti（Optovue，Fremont，CA）、AngioPlexOCT血管造影（CarlZeissMeditec，Dublin，CA）、NIDEKRS-（NIDEK，Aichi，Japan）和扫描源OCTPLEXElite（CarlZeissMeditec，Dublin，CA）。
OCTA概述：
OCT血管造影通过在同一位置重复扫描，利用运动红细胞的光反射率变化来区分血流与周围静止的神经感觉性视网膜，生成视网膜的运动对比图。OCTA使用了多种算法，包括基于OCT的光学微血管成像（OMAG）、裂谱振幅去相关血管造影（SSADA）、OCT血管造影比率分析（OCTARA）、相位方差、散斑方差和相关映射。OMAG和OCTARA使用OCT信号的全谱来创建具有最大轴向分辨率的图像；OMAG使用波长的振幅和相位，而OCTARA使用强度比。SSADA使用多个分裂的光谱来创建具有较少伪影的去相关图像。相位方差测量光波相位的变化，而散斑方差测量反射光的不同强度。SSADA是最常用的算法。SSADA的检测下限估计为0.3mm/s，因此能够测量正常毛细血管血流的估计0.4至3.0mm/s速度。
可以使用血管密度、血流指数、血管直径、二值化、骨架密度和分形维数对OCTA图像进行量化和分析。血管密度是组成分段区域的血管的百分比。血流指数是平均血流信号，与血流速度和血管密度相关，血管直径测量血管的宽度。二值化使用阈值将图像从灰度转换为黑白，并提供血管表面密度的百分比。骨骼化使用二值化图像，将血管转换为1像素宽的图像，并测量血管的总长度，以提供每毫米或像素的血管长度密度。分形维数代表血管的复杂性，可以反映血管对缺氧的反应。在一项将二值化、骨骼化和自动流动密度（AFD）用AngioVueOCTA相比较的研究中，三种技术的PDR均显示毛细血管密度降低，其中AFD显示重度NPDR患者的毛细血管密度较健康对照组降低；AFD检测PDR的敏感性为80%，特异性为70%～74%，而检眼镜检查的敏感性为82%，特异性为95%。
OCTA准确显示视网膜血管的能力已经过测试和验证，OCTA上的毛细血管与健康人的组织学研究密切相关，糖尿病患者中心凹无血管区、圆度指数和血管密度的OCTA成像与自适应光学扫描光眼底镜荧光素血管造影相吻合。此外，血管密度的自动计算是可重复的。
OCTA在糖尿病视网膜病变治疗中的应用：
OCT血管造影是一项相对较新的技术，但其高分辨率的成像能力增加了对糖尿病如何影响视网膜血流的理解，有助于识别早期新生血管膜，并有助于阐明新生血管膜的生长模式。OCT血管造影还可以显示糖尿病视网膜病变治疗后的变化。
OCTA的分辨率为5μm，并创建了一个三维容积图，可以可视化黄斑部浅层和深层毛细血管丛。浅毛细血管丛（SCP）位于神经纤维层、神经节细胞层和浅内丛状层；中间毛细血管丛位于内丛状层和内核层之间；深毛细血管丛（DCP）位于内核和外丛状层之间。在OCTA上，浅层毛细血管丛可见于视网膜浅板，而中深层毛细血管丛常可见于视网膜深板。低分辨率的二维荧光血管造影只能显示浅表毛细血管丛，FA上直径4.1～4.5μm的血管仅占43%，对小血管的探测能力随深度的增加而降低；因此，FAs主要显示视网膜表面附近较大的血管。
OCTA可显示无糖尿病视网膜病变临床症状（如微动脉瘤）的患者早期血管变化。研究表明，与健康对照组相比，无糖尿病视网膜病变的1型糖尿病青年人深部毛细血管丛中央凹旁血管密度降低。患1型糖尿病和糖化血红蛋白升高的儿童中心凹旁浅血管密度降低。与健康对照组相比，无糖尿病视网膜病变的2型糖尿病患者浅、深部毛细血管丛和绒毛膜毛细血管的血管密度降低；一些患者的中心凹无血管区轮廓不规则或毛细血管不全。
随着患者出现临床意义重大的糖尿病视网膜病变，可通过检眼镜检查发现，血管异常在OCTA上变得更加突出。在NPDR中，微动脉瘤（MA）表现为毛细血管中的囊状或梭状扩张；MAs表现为高反射或低反射，多数位于深毛细血管丛。随着糖尿病视网膜病变程度的加重，血管密度降低，浅、深部毛细血管丛血流指数降低，分形维数改变，灌注减少，中央凹无血管区扩大，中央凹无血管循环减少（图1）。与健康对照组和NPDR组相比，PDR组大、深部毛细血管丛中央凹无血管区增多，毛细血管密度指数降低，分形维数增加。降低的血流密度与中心凹无血管区的大小无关。非灌注指数增加和血管密度降低与视力下降有关。
OCTAs有助于区分非常严重的NPDR、视网膜内微血管异常（IRMAs）、早期PDR和视网膜新生血管。IRMAs表现为扩张的、曲折的、终末环，起源于毛细血管不灌注的边缘，位于内丛状和神经纤维层之间；IRMAs很少穿过内界膜（ILM）。然而，6个新生血管膜看起来是高的、细的、海扇状血管，它们破坏了内膜，并涉及多个非穿孔区域。使用OCTA，发现新生血管膜从静脉侧、边缘或毛细血管未灌注区内产生。Pan等人提出了NV的3个分类，1型新生血管膜起源于神经节细胞和神经纤维层，位于毛细血管未灌注的边缘，毗邻大血管拱廊，1型膜在到达后玻璃体表面时分叉；作者认为1型膜可能发展到“狼颌”牵引性视网膜脱离。2型新生血管膜像章鱼一样从血管不通畅区域的核内层的毛细血管网络中产生。3型膜起源于毛细血管非灌注区的扇形海马。2型和3型NVs牢固地附着在视网膜上，很难剥离。PRP后，新生血管膜退行性变，在OCTA上，新生血管的流量减少，体积缩小，削减（图2）。
除了PDR，糖尿病患者视力下降的其他重要原因包括毛细血管不通畅和黄斑囊样水肿。毛细血管不灌注表现为与灌注毛细血管相邻的不规则灰色区域。虽然新生血管膜的渗漏可能掩盖了FA上的黄斑缺血，OCTA可以可视化和量化这些非灌注区；在一项研究中，OCTA在检测非灌注区方面与FA相比具有98%的敏感性和82%的特异性，在检测新生血管方面具有%的敏感性和97%的特异性。相反，黄斑囊样水肿表现为圆形黑色区域，在OCTA上无血流，不遵循周围毛细血管的血管分布，并随时间变化。与对照组相比，CME血管密度较低，中心凹无血管区较大。注射一次抗VEGF似乎不会影响注射后1个月的视网膜毛细血管密度，但超过36个月的多次注射确实会减少视网膜不灌注。在那些对抗VEGF治疗反应不好的眼睛中，OCTA发现在3个月的抗VEGF注射后视网膜中央厚度的改善小于50μm，在深部毛细血管丛中有更多的微动脉瘤，DCP所在的外丛层破坏更多，与之相比，中心凹无血管区更大没有二甲醚的眼睛。因此，中心凹周围深层毛细血管丛的完整性可能在糖尿病性黄斑水肿的发生中起作用。
除了增加对糖尿病性黄斑病变的认识外，OCTA还有其他优点，包括无创性和快速性。OCTAs可以在几分钟内完成，而FAs是侵入性的，可能需要20分钟才能获得后期帧图像。大多数接受FA治疗的患者没有明显的并发症，但潜在的风险包括恶心、呕吐、造影剂诱发的肾病、皮肤坏死、过敏反应，甚至死亡；此外，还没有对其在孕妇中的应用进行过研究。因此OCTA比荧光素血管造影有一定的优势。
OCTA在眼科疾病中的应用：
OCTA被用于其他眼科疾病，以获得视网膜血管系统变化的新见解。例如，在OCTA上可以看到毛细血管周围的径向毛细血管网，而在FA上则没有。毛细血管网络易受眼压变化和缺氧的影响，在青光眼患者中发现该网络降低了血流量。在年龄相关性黄斑变性中，脉络膜新生血管膜附近的脉络膜血流减少。
OCTA的挑战:
OCTA有几个局限性，包括它不能显示泄漏、依赖运动、视野小和成本。重要的是，OCTA不能提供像血管渗漏这样的动态信息。因此，FA在识别可能是激光治疗靶点的视网膜新生血管膜或微动脉瘤时更有用。
在OCTA上绘制血管图的能力和图像的质量是基于运动的。微动脉瘤血流缓慢或血管壁较厚可能限制了其OCTA检测的能力，MA的检出率在41%～98%之间，且在不同的OCTA平台上存在差异。高反射性MAs比低反射性MAs更易被识别。此外，像呼吸、微动、心动周期运动和血管中的白细胞这样的运动可能会导致图像伪影。视网膜色素上皮等高反射组织、视网膜内液等低反射病变和浅表血管可在基底结构上投射阴影。运动跟踪技术、后处理软件和更快的扫描源OCTAs（SSOCTAs）捕获时间有助于最小化这些伪影。正在开发三维算法，以帮助进行体积绘制。
OCTA目前成像视网膜的一小部分，范围从3×3mm2到12×12mm2，而超宽视野荧光血管造影可以成像到度的视网膜；不幸的是，新生血管和毛细血管不灌注经常发生在周边视网膜。研究人员目前正在研究使用SS-OCTAs将视野扩大到60到度，并使用新的软件和+20屈光度镜头将成像区域扩大一倍。
与任何新技术一样，设备的成本最初都比较高。OCTA目前用于研究目的，不可报销。随着OCTA临床应用信息的增加，新的补偿可能有助于抵消该技术的成本。
结论：
OCT血管造影及其应用的研究正在不断拓展。OCTA是一种新的影像学检查方法，有助于糖尿病视网膜病变患者的评估和治疗。OCTA可以提供关于血管密度和黄斑缺血的详细的、可量化的信息，即使在没有临床明显糖尿病视网膜病变的患者中也是如此。了解这些早期变化可能有助于激励患者更好地控制疾病。
随着糖尿病视网膜病变的进展，深部毛细血管丛和中央凹无血管区可能发生变化；深部毛细血管丛向光感受器提供15%的氧气。血管密度降低和非灌注指数增加与视力下降有关。此外，OCTA可通过显示外丛状层和深毛细血管丛的破坏增加，帮助识别对抗VEGF注射反应不良的患者。然而，OCTA的局限性在于它不能显示渗漏，视野小，以及微小微血管变化的不确定临床意义。
OCT血管造影是荧光素血管造影的补充。目前，OCTA对有荧光素血管造影禁忌症或降低FAs发生率的患者最为有利。随着人们对这项技术的兴趣和研究的增加，这项技术将有可能继续改进，血管改变的预后意义也将得到确立。
文献翻译：武懿
编辑
王小丫
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