不是1型也不是2型的糖尿病
在目前已经发现的13种MODY（青少年发病的成人型糖尿病）中，最为常见的是MODY2和MODY3，分别占到MODY的8-63%和21-64%。这个数据在不同国家差别比较大，在法国，MODY3约占MODY总数的20%，在英国，则占到70%。上次给大家介绍了MODY2，今天给大家从八个方面系统展示一下MODY3。
1、临床实例
香香的基因诊断是MODY3，她对自己的患病情况进行了高度概括，如下：
小学一、二年级的时候微胖，四、五年级吃的较多，五年级开始变瘦，后来因医院进行了一系列检查，发现血糖高。医生说她既不像1型，也不像2型，但为了保护胰岛功能，就按1型治疗，打胰岛素。当时她12岁。等到上高中的时候，由于逆反心理之类，没好好治疗，也没定期检查。
到去年，患病已经18年，因为眼底非增殖性视网膜病变及微量白蛋白尿，在北医三院住院治疗。最开始睡前12个单位来得时+三餐前诺和锐（早7-午6-晚7），后改成诺和龙1毫克每日三次，有低血糖，停诺和龙，改成拜糖平50毫克每日三次。出院后发现餐后血糖控制不理想，加了一片捷诺维，餐后还是高，餐时就又改回诺和锐了。
目前治疗：早餐前来得时6-12个单位，夏天最少的时候用6个单位，入秋后及经前血糖波动大时，用12个单位。早晚餐前不打诺和锐，午餐碳水化合物通常吃1两半，打5-6个单位诺和锐，如果吃不足1两就不打。
香香馒头餐的检查结果如下：
自我感觉：血糖不像1型那么脆。饮食根据自我摸索，均衡搭配蔬菜、水果、蛋白质和碳水化合物，餐后血糖基本不会超过10mmol/L，如果吃的比较油，也会有后高的表现。之前蛋白质和脂肪类食物吃的比较多的时候，由于午餐后血糖较高及黄昏现象，曾经尝试过早餐前打22单位的来得时，后逐渐减量到12单位。
运动对血糖的影响比较费解，运动时血糖下降特别快。比如餐后2小时血糖是8-9mmol/L，运动20分钟就会降到5-6mmol/L，休息10分钟又会很快上升，到运动后2小时可以恢复到8-9mmol/L。在早上的来得时只用6个单位的时候，没有这种情况。另外，运动后的血糖快速下降，多见于午餐后，晚餐后通常没有。晚餐后如果运动量比较大，第二天早晨空腹血糖会低到3.8-3.9mmol/L.
2、典籍中的案例
鉴于MODY3的病例比1型还要少见，临床中本人也见的很少，因此将文献中看到的几个病例分享于此：
病例1
这是一个14岁女孩，最近她的父亲被诊断为MODY3。她没有明显的糖尿病症状，但餐后血糖高峰11.1mmol/L，HbA1c是7.4%。饮食控制并不能有效降低她的餐后高血糖，因此开始使用瑞格列奈（诺和龙），每餐0.5毫克可使血糖降到正常。她的血糖变化如下图所示：
病例2
这是一个14岁男孩。偶然发现尿糖阳性而被诊断，因为HbA1c超过7.0%而开始使用胰岛素治疗。过了12个月，他的基因诊断确定是MODY3，就停用胰岛素改成格列本脲。
尽管他每日的格列本脲总量只有2.5毫克，餐后血糖还是比较高，并且平均每个月有超过20次的严重低血糖（主要发生在夜间），因此停用格列本脲，改成那格列奈60毫克每日3次，并逐渐增加到毫克每日三次，血糖控制非常好，HbA1c降到6.2%，并且不再有低血糖发生。
病例3
这是一个15岁女孩。在11岁的时候被诊断有糖尿病，当时无典型的糖尿病症状，HbA1c是10.1%，没有检测到β细胞抗体。最开始使用基础-餐时模式的胰岛素治疗，每日总的胰岛素剂量是64U（0.79U/公斤体重）。
在她14岁的时候，基因检测证明是HNF-1α突变的MODY3，因此改成瑞格列奈治疗。她的BMI较高，是28.8kg/m2。
瑞格列奈的剂量逐渐从每日3毫克增加到每日6毫克，血糖控制仍然不够好。后加用NPH胰岛素22单位（0.27U/公斤体重），HbA1c有所降低，降到了8.2%，但还是没有达到7.5%的控制目标。
她拒绝换回基础-餐时胰岛素治疗方案，因为在单纯使用胰岛素治疗时，她平均每月发生2次低血糖，目前每月只有1次。
3、何种基因改变
MODY3的发生是因为HNF-1α发生了基因突变。
正常的胰岛素分泌过程如下：葡萄糖通过葡萄糖转运子GLUT2的转运，通过细胞膜进入β细胞，在β细胞内，GCK感受到了葡萄糖浓度的变化，启动了后续刺激胰岛素分泌的过程，包括ATP/ADP比值的变化，K离子通道关闭，细胞膜去极化，电压依赖性的Ca离子通道开放，胰岛素通过胞吐作用分泌出β细胞。
HNF-1α与红色箭头所示的几个环节都有关系。在基因突变时，由于线粒体代谢、K离子通道变化、胰岛素转录调节及分泌过程障碍，胰岛素的分泌逐渐减少。
4、血糖、胰岛素及GLP-1的变化
很多病人在10岁以下时空腹血糖和糖耐量都正常，在青少年时期或刚步入成年的阶段，空腹血糖也只轻微升高，但如果进行口服葡萄糖耐量试验（OGTT），2小时血糖会显著升高，通常升高5mmol/L。
一项研究比较了在空腹过夜12小时后，进食含千卡热量的试验餐后，MODY3与BMI相当的没有糖尿病的健康对照者和GAD阴性的T2DM（2型糖尿病人）血糖、胰岛素、GLP-1（胰高糖素样肽-1）的分泌差别。
如下图所示：MODY3与T2DM空腹血糖水平相当，进食试验餐后血糖升高曲线比较一致。与健康人相比，T2DM的胰岛素分泌水平较低，高峰延迟，MODY3的胰岛素分泌在进餐后有轻微增加，但整体水平低平，MODY3的GLP-1水平与健康人相似。
5、治疗方案
在疾病的早期阶段，并不一定需要外源性胰岛素治疗，低剂量胰岛素即可获得良好血糖控制的儿童，很少发生酮症。
MODY3对磺脲类药物敏感，提示这类病人的胰岛β细胞储备功能及身体对胰岛素的敏感性都比较好。有人尝试将已经使用胰岛素治疗20年的MODY3病人，改为磺脲类药物治疗，发现血糖控制仍然很好。
一项对44例来自德国和奥地利的MODY3病人的调查显示，43%的病人使用口服药物治疗，15.9%使用胰岛素与口服药的联合治疗，20.5%单纯生活方式干预，35.3%单纯胰岛素治疗。高达35.3%的胰岛素治疗病人，其实应该尝试改变治疗方案，以减少低血糖发生风险，提高生活质量。
临床和文献中，都有些病人使用阿卡波糖，来延缓食物吸收，降低餐时血糖高峰。
6、饮食与运动的影响
及更优的药物
有研究比较了三组病人在进餐及活动中血糖、胰岛素、胰高糖素水平的变化。
A组病人在0分吃一片安慰剂，在20分钟时吃那格列奈30毫克；B组病人在0分吃1.25毫克格列本脲，在20分钟吃一片安慰剂；C组病人在0分和20分钟都吃一片安慰剂。
三组病人在30-45分钟的时间段内进食同样的试验餐，之后在-分钟时进行蹬车运动。如下图所示：
结果发现：与使用格列本脲和安慰剂的病人相比，使用那格列奈的病人，血糖高峰、与空腹相比的血糖增幅及到分钟的血糖增幅曲线下面积都显著更小。与使用格列本脲的病人相比，使用那格列奈的病人，血浆胰岛素水平达峰时间显著更早，胰岛素峰值显著较低，到分钟的胰岛素增幅曲线下面积也显著较小。
在三组病人中，胰高糖素都有跟血糖和胰岛素水平一致的变化，没有看到血糖升高时胰高糖素的分泌被抑制，也没有看到使用那格列奈或格列本脲刺激了胰高糖素的分泌。
在30分钟的运动过程中，服用安慰剂的病人，血糖下降了（1.3±1.7）mmol/L，使用那格列奈组，血糖有相似的降低（1.0±2.4）mmol/L，使用格列本脲组，有3个病人因为低血糖而不得不中断试验。
文献记载，病人确实经常抱怨血糖对运动较为敏感，但从这个研究来看，很可能与治疗方案有关。
7、进展及预后
MODY3随年龄的增加高血糖的情况将逐渐严重。微血管和大血管并发症的发生风险与1型和2型糖尿病相似，进行密切随访以及早发现非常必要。
有研究发现，在16年以上病程的病人中，大约50%有视网膜病变，15-20%有比较严重的视网膜病变，包括增殖前期、增殖期、黄斑水肿等，20%有早期糖尿病肾病（增加的微量白蛋白尿）。
与2型糖尿病相比，高血糖、脂代谢紊乱及大血管并发症的发生频率比较低。
8、筛查要点
家族中至少1～2例患者在25岁前发病。
MODY3被诊断的年龄跨度较大，从儿童和青少年时期到青春期都有，但63%是在25岁之前，78%是在35岁之前，95%是在55岁之前。
大部分儿童是在14岁（4-18岁）左右被诊断，10岁以下被诊断的很少。
抗体检测是与1型糖尿病鉴别的重要工具，少见胰岛素抵抗特别是黑棘皮综合征，是与2型糖尿病鉴别的要点。
基因异常糖友群招募
25岁前发病并且家族中有至少1～2例患者的糖友，可以医院内分泌科年轻糖尿病及分子分型组李大夫。
咨询
有糖友提出，MODY这样的糖尿病人比1型还要少，他们很想找到跟自己一样的人，知道其他的MODY们是怎样的情况，在怎样控糖。因此筹建一个“基因异常或可能基因异常”糖友群，欢迎明确诊断和被怀疑此方面诊断的糖友加入交流讨论。
